DNA-slingans hemligheter kan ge oss övertaget i kampen mot cancer

Hur paketerar en cell sitt virrvarr av genetiska data till snygga kromosomer för delning? DNA :t i våra celler sträcker sig trots allt till cirka två meter i längd och måste passa in i en kärna som är ungefär 1/50 av storleken på ett saltkorn. Hur i hela friden ordnar den här härvan innan den delar sig i två?

Ny forskning har kastat ett bokstavligt ljus på processen och filmar ett proteinkomplex som kallas kondensin när det drar slingor från DNA.

Tidigare studier har teoretiserat att kondensin fungerar som en liten motor för att skapa slingor i DNA; tanken är att många av dessa veck tillåter en cell att komprimera sitt genom för distribution mellan dotterceller. Hittills har denna roll dock inte bevisats. Genom att isolera en DNA-molekyl och noggrant orientera den med ett kondensinkomplex under ett mikroskop har forskare från Kavli-institutet vid Delft University och EMBL Heidelber filmat proteinet i aktion.

"Tekniken kan tyckas vara väldigt okomplicerad ("Ta bara bild på DNA och kondensinet") men den är långt ifrån trivial, säger professor Cees Dekker, chef för forskargruppen vid institutionen för bionanovetenskap i Delft, till Alphr . "Man måste avbilda DNA:t utan för mycket fotoskador.

"När du lyser på DNA för att göra det synligt, kan det ljuset också skapa skada (kallad fotoskada), och därför bryta DNA:t. Detta hände till exempel när vi startade den här forskningen för åtta år sedan med mer standardfärgämne som skulle hacka och bryta DNA:t inom några sekunder.”

Mahipal Ganji, postdoc i Cees Dekker-gruppen i Delft, förklarar att det första steget i den nya avbildningsprocessen var att fixera två ändar av en DNA-molekyl på en yta och försiktigt applicera färgfärg: "Genom att sedan applicera ett flöde i vätskan vinkelrätt mot molekylen orienterade vi DNA:t i en U-form och förde in det i vårt mikroskops fokalplan. Otroligt nog kunde vi sedan se en enda kondensin binda och börja extrudera en slinga."

Se relaterade 

Forskare har använt CRISPR för att lagra en GIF inuti en levande cells DNA

Enligt Dekker "löser filmen debatten" om kondensinets förmåga att bilda slingor i DNA. Teamet observerade också att upprullningen är asymmetrisk, med kondensin som bara drar DNA från ena sidan av dess förankrade punkt. Processen med looping kräver bara en blygsam mängd ATP för att driva kondensinet, vilket tyder på att proteinkomplexet inte drar DNA bas för bas, utan i stora bitar. Den lilla motorn gör detta anmärkningsvärt snabbt och rullar upp till 1 500 baspar per sekund.

Fynden har räckvidden för att inte bara belysa en grundläggande mekanism för mitos och meios, utan kan också användas för att bota medicinska problem associerade med familjen av proteiner som kondensin är en del av, så kallade SMC-proteiner. Som Dekker förklarar kan detta hjälpa oss att bättre förstå hur man bekämpar cancer:

"SMC-proteinerna är avgörande för organiseringen av kromosomerna. Störning av den korrekta fördelningen av kromosomalt material till dotterceller är förknippat med cancer. Den grundläggande förståelsen av SMC-proteinerna ligger alltså i centrum för att förstå de störande processer som leder till cancer. Mer specifikt är mutationer i SMC-proteinerna relaterade till ärftliga tillstånd som Cornelia de Langes syndrom."

Resultaten från Kavli Institute of Delft University och EMBL Heidelber publiceras idag i tidskriften Science .

Bildkredit: Cees Dekker Lab TU Delft/Scixel